Già all'epoca dell'Impero Bizantino, la presenza di mercanti greci nella città lagunare era frequente.
Dopo la Quarta Crociata (1204) l'insediamento a Venezia di abitanti di varie regioni greche fu ulteriormente agevolato.
Fu soprattutto la minaccia turca a costringere, dall'inizio del XIV secolo in avanti, numerosi greci ad abbandonare la loro patria ed a chiedere asilo presso la Serenissima.

Dopo la caduta di Costantinopoli (1453), il numero dei profughi aumentò notevolmente e si calcola - forse con qualche esagerazione - che la popolazione complessiva dei Greci raggiungesse nel 1479 le quattromila persone circa.

Il primo problema che i Greci affrontarono fu quello del libero esercizio del loro culto. Agli inizi del XV secolo esso veniva praticato di nascosto in chiese e case, perché le autorità veneziane li consideravano scismatici e proibivano ai sacerdoti greci di dire messa.
La concessione, dopo il Concilio di Firenze, di una cappella nella chiesa di San Biagio creò nei Greci l'ingannevole sensazione che le opposizioni si fossero esaurite e che avrebbero potuto ottenere una loro chiesa. Il Senato concesse loro il relativo permesso (18 giugno 1456) e incominciò la costruzione della chiesa, che fu però interrotta nell'anno successivo con un'ordinanza del Consiglio dei Dieci, secondo la quale i Greci dovevano continuare a praticare il loro culto a San Biagio.

I tentativi dei Greci, che non erano disposti a fare concessioni né al Papa né al Patriarca di Venezia, continuarono anche negli anni successivi, senza alcun risultato. Decisero dunque di abbandonare provvisoriamente l'obiettivo principale della questione religiosa e di muoversi verso un'altra direzione.

Il 28 novembre 1498 fecero domanda al Consiglio dei Dieci per la fondazione di una Confraternita dei Greci Ortodossi o Nazion Greca (Scuola) che avrebbe avuto come patrono San Nicolò e come sede la chiesa di San Biagio. Nello stesso giorno la richiesta fu esaudita e subito venne redatto lo statuto, approvato dalle autorità veneziane.

I membri della Confraternita elessero il Consiglio Direttivo (Banca) in carica per un anno che era costituito dal presidente (gastaldo), dal vicepresidente (vicario), dal segretario e da dodici decani. Più tardi, furono incluse le cariche dei governatori, dei controllori della cassa (sindici) e un corpo di ventun persone come aggiunta (zonta) al Consiglio. Le entrate della Confraternita provenivano dai contributi dei membri, dalle quote di iscrizione, dalle collette, dalle donazioni e dai lasciti, ma anche, in caso di necessità, da offerte straordinarie e da tasse sulle navi greche che approdavano a Venezia.

Agli inizi del XVI secolo i Greci rimisero in moto la questione dell'esercizio del culto in una loro chiesa. A tale scopo si ritennero più adatti i soldati greci (stradioti), che in ragione del loro grande contributo alle guerre di Venezia contro i Turchi, godevano di rispetto e di particolare benevolenza presso le autorità.
Nella domanda che sottoposero al Consiglio dei Dieci il 4 ottobre 1511 chiedevano il permesso di acquistare un terreno edificabile per costruirvi una chiesa dedicata al loro patrono San Giorgio.
La domanda fu accolta, ma la definitiva approvazione fu data dallo stesso Doge il 30 aprile 1514, dopo che si constatò l'avvenuto acquisto del terreno.

In seguito i Greci riuscirono ad ottenere l'emissione di due bolle da parte del papa Leone X con la relativa concessione della costruzione della chiesa, con uso di un cimitero, e di una terza bolla da parte di Clemente VII, con cui veniva loro concesso il privilegio di non essere sottoposti alla giurisdizione del patriarca di Venezia.

L'erezione della chiesa iniziò nel 1536 e fu ultimata nel 1577.
Nello stesso anno avvenne l'insediamento del primo metropolita ortodosso Gabriele Seviros, in precedenza cappellano della chiesa di San Giorgio. Seviros era stato appena ordinato metropolita di Filadelfia, in Asia Minore, dal patriarca ecumenico di Costantinopoli, ma venne obbligato da Venezia a rimanervi.
Il contributo di Seviros all'Ellenismo di Venezia fu importante.
Nel 1593 incominciò il funzionamento della scuola di lettere greche e latine, per la quale la Confraternita ottenne una sovvenzione annuale da Venezia, mentre nel 1599 fu fondato un monastero femminile, che aveva anche funzioni educative.
Tutti i successivi metropoliti conservarono il titolo di "Filadelfia", venivano eletti dalla Confraternita, dipendevano direttamente dal patriarcato e non riconoscevano l'autorità del papa.

Nel novembre 1991, con decisione del Patriarcato Ecumenico, fu istituita la Sacra Arcidiocesi Greco Ortodossa d'Italia ed Esarcato per l'Europa Meridionale e venne insediato il suo primo metropolita.

La Confraternita dei Greci Ortodossi seguì le sorti della Serenissima. Dopo la caduta di Venezia (1797) la decadenza della comunità era inevitabile. I depositi nella banca, oggetti preziosi e arredi sacri furono confiscati da Napoleone; i suoi membri cercarono una nuova patria in altri centri commerciali d'Italia o ritornarono in Grecia. Dopo la fine della seconda guerra mondiale, per quanto conservasse ancora una parte importante del suo patrimonio mobile e immobile, aveva solo trenta membri. In questo momento critico gli sforzi diplomatici della Grecia e dell'Italia e la determinazione degli ultimi membri della Confraternita riuscirono a salvare non solo il patrimonio, ma anche la sua eredità culturale.
Nel 1948 fu sottoscritto un accordo culturale tra i due stati, che permetteva l'istituzione a Venezia di un Istituto Ellenico, di Studi Bizantini e Postbizantini e la riapertura ad Atene della Scuola Archeologica italiana e dell'Istituto Italiano.

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