La maggior parte della popolazione greca arrivò a Venezia dopo la caduta del 1453. Persone di ogni ceto sociale, individualmente o con le loro famiglie, cercarono rifugio a Venezia seguendo mentalmente i sentimenti di vicinanza culturale espressi nel detto del cardinale Bessarione che Venezia è come un’altro Bisanzio. Il numero dei profughi era tale che secondo alcuni resoconti - anche se un po’ eccessivi - ammontava a 4.000 persone nel 1479. La necessità di sopravvivenza e sicurezza ma anche la libera pratica del culto cristiano ortodosso erano i criteri di preferenza dei Greci, che avevano già vissuto fianco a fianco con i Veneziani nelle loro pοssessioni e nella stessa Costantinopoli, dove esisteva per secoli una prospera colonia veneziana.
I Greci cercarono di soddisfare le stesse esigenze non appena si stabilirono a Venezia, città che ovviamente seguiva la dottrina Latina. Fin dall’inizio furono considerati uniti, perché dopo il Consiglio di Ferrara - Firenze (1438-1439), l’unione delle due chiese e la sottomissione della Chiesa ortodossa alla Chiesa cattolica romana si ritenevano raggiunte. In questo senso, l’amministrazione veneziana non consentiva la presenza di sacerdoti ortodossi, che erano considerati scismatici e i cui servizi si svolgevano segretamente nelle case private dei Greci a Venezia.

All’inizio del XVI secolo, la Confraternita greca riprese il problema della costruzione di una propria chiesa. A questo scopo si adoperarono i mercenari Greci (Stradioti), che prestarono servizio nell’esercito veneziano su vari fronti e furono molto stimati dallo Stato. Il 4 ottobre 1511 gli stradioti presentarono al Consiglio dei Dieci una richiesta di autorizzazione per l’acquisto di un appezzamento di terreno su cui edificare una chiesa del loro patrono San Giorgio.

La costruzione della chiesa iniziò nel 1536 e l’opera fu completata nel 1577. Nello stesso anno Gabriele Severo si stabilì a Venezia, come primo metropolita ortodosso di Filadelfia. Aveva servito dal 1573 a Venezia come parroco. Si recò poi a Costantinopoli, dove fu ordinato metropolita di Filadelfia in Asia Minore e da lì trasferito a Venezia con lo stesso titolo, con l’approvazione del Patriarca Ecumenico. Il metropolita di Filadelfia è d’ora in poi intitolato "superiore ed esarca di tutta Lidia".
Il contributo di Severo all’ellenismo di Venezia fu decisivo. Uomo di rara intelligenza, cultura e prestigio, riuscì a colmare le differenze non solo all’interno della Confraternita ma anche tra i Greci e lo Stato veneziano. Mantenne contatti con importanti personalità della città, come il sacerdote e giureconsulto dello stato veneziano fra Paolo Sarpi, che spesso intervenne a favore degli ortodossi bloccando i piani della Santa Sede.
Le opere di beneficienza e di carità erano lo scopo della scuola greca, che infatti si rivelò molto più flessibile. La Confraternita salvò l’identità greco-ortodossa e fornì una rete di sicurezza per quei Greci che da allora si erano rifugiati in città, espulsi dalla loro patria a causa degli Ottomani. Nel 1593, nell’ambito della Confraternita, era stata istituita una scuola di lettere greche e latine, per la quale la Confraternita riceveva annualmente aiuto finanziaro dallo stato veneziano. Nel 1599 fu fondato un convento di suore greche, che operò fino al 1829.

Dal 1665 in poi, per eredità dell’avvocato e mercante Tommaso Flangini, fu fondato un istituto educativo superiore per studenti greci. Secondo la volontà di Flangini, borse di studio sono state assegnate a bambini greci di età compresa tra 12 e 16 anni per studi che duravano sei anni. Le corsi insegnati includevano scienze umane, retorica, filosofia e logica, teologia, matematica e geografia. Dopo la laurea, gli studenti aveveano potuto proseguire gli studi presso l’Università di Padova.
Dalla stessa eredità di Tommaso Flangini fu istituito un ospedale per la cura sia dei bisognosi greci abitanti di Venezia, sia dei marinai che navigavano verso il porto della città. L’ospedale aveva sede nel palazzo della Scoletta, accanto alla chiesa di San Giorgio, e continuò a funzionare fino al 1797, quando, a causa del congelamento dei capitali della Confraternita nella Zecca, si trovava ad operare al di sotto delle proprie potenzialità. A metà del XIX secolo, un nuovo lascito, quello dell’ortodosso inglese George Edward Pickering, venne a dare un nuovo impulso all’attività dell’ospedale. Quest’ultimo è stato chiamato Flangini-Pickering Hospital, in questo modo per onorare sia il fondatore che il filantropo benefattore. L’ospedale prestava servizi fino all’inizio del XX secolo.