Ο κύριος όγκος ελληνικού πληθυσμού έφτασε στη Βενετία μετά την Άλωση του 1453. Άνθρωποι από όλα τα κοινωνικά στρώματα, μεμονωμένα ή ως οικογένειες, αναζήτησαν καταφύγιο στη Βενετία ακολουθώντας νοερά τα συναισθήματα πολιτισμικής εγγύτητας που αποτυπώθηκαν στη ρήση του καρδιναλίου Βησσαρίωνα από την Τραπεζούντα, ότι «η Βενετία είναι σαν ένα άλλο Βυζάντιο». Ο αριθμός των προσφύγων ήταν τέτοιος ώστε σύμφωνα με ορισμένες αναφορές - αν και κάπως υπερβολικές - ανέρχεται στους 4.000 ανθρώπους το 1479. Η ανάγκη για επιβίωση και ασφάλεια αλλά και η ελεύθερη άσκηση της ορθόδοξης χριστιανικής λατρείας ήταν τα κριτήρια της προτίμησης των Ελλήνων, που είχαν ήδη ζήσει πλάι πλάι με τους Βενετούς στις ιδιαίτερές τους πατρίδες και στην ίδια την Κωνσταντινούπολη, όπου υπήρχε ακμάζουσα βενετική παροικία εδώ και αιώνες.

Τις ίδιες ανάγκες προσπάθησαν οι Έλληνες να καλύψουν μόλις εγκαταστάθηκαν στη Βενετία, πόλη που φυσικά ακολουθούσε το λατινικό δόγμα. Εξαρχής θεωρήθηκαν ενωτικοί, ουνίτες γιατί μετά τη Σύνοδο της Φερράρας - Φλωρεντίας (1438-1439), η ένωση των δύο εκκλησιών ήταν γεγονός και η υποταγή της ορθόδοξης εκκλησίας στη ρωμαιοκαθολική είχε θεωρηθεί πως είχε επιτευχθεί. Υπό αυτή την έννοια, η βενετική διοίκηση δεν επέτρεπε την παρουσία ορθόδοξων ιερέων, οι οποίοι θεωρούνταν σχισματικοί και οι όποιες λειτουργίες γίνονταν κρυφά σε ιδιωτικές οικίες Ελλήνων της Βενετίας.

Υπήρξαν κάποιες περιπτώσεις που φάνηκε να κάμπτεται η συντηρητική αυτή πολιτική. Για παράδειγμα, στις 18 Ιουνίου του 1456 η βενετική Σύγκλητος παραχώρησε άδεια για το κτίσιμο ελληνορθόδοξου ναού. Ωστόσο, η άδεια ανακλήθηκε, το επόμενο έτος, από το Συμβούλιο των Δέκα. Οι Έλληνες υποχρεώθηκαν να τελούν τη λατρεία, σύμφωνα με το ορθόδοξο τυπικό, σε παρεκκλήσιο του ναού του Αγίου Βλασίου (ιταλ: San Biagio) που βρισκόταν στο sestiere του Castello.

Οι κινήσεις των Ελλήνων για απόκτηση ορθόδοξου ναού, που έγιναν προσπαθώντας παράλληλα να εκμεταλλευτούν τις όποιες αντιθέσεις μεταξύ Αγίας Έδρας και Πατριάρχη της Βενετίας, συνεχίστηκαν και τα επόμενα χρόνια, χωρίς όμως κάποιο αποτέλεσμα. Για το λόγο αυτό αποφάσισαν να στραφούν προς άλλη κατεύθυνση, εγκαταλείποντας προσωρινά το ζήτημα της απόκτησης ναού.

Στις 28 Νοεμβρίου 1498 υπέβαλαν αίτηση στο Συμβούλιο των Δέκα, με την οποία ζητούσαν την ίδρυση της Αδελφότητας των Ορθοδόξων Ελλήνων ή της nazione greca, δηλαδή μιας scuola. Άγιο προστάτη θα είχαν τον Άγιο Νικόλαο και έδρα το ναό του Αγίου Βλασίου. Η αίτηση αυτή έγινε αποδεκτή αυθημερόν και σύντομα υποβλήθηκε στις βενετικές Αρχές το Καταστατικό της Αδελφότητας (Mariegola).

Τα μέλη της Αδελφότητας εξέλεξαν το Διοικητικό Συμβούλιο (Banca) με ενιαύσια θητεία. Το Συμβούλιο αποτελούνταν από τον πρόεδρο (gastaldo), τον αντιπρόεδρο (vicario), τον γραμματέα (segretario) και δώδεκα μέλη (decani). Αργότερα, δημιουργήθηκαν τα αξιώματα των κυβερνητών (governatori), των ελεγκτών του ταμείου (sindici), καθώς και ένα συλλογικό σώμα εικοσιενός προσώπων, που λειτουργούσε επικουρικά (Ζοnta). Οι πόροι της Αδελφότητας προέρχονταν από τις εισφορές των μελών, τα τέλη εγγραφής, τους εράνους, τις δωρεές και τα κληροδοτήματα. Σε περιπτώσεις ιδιαίτερης ανάγκης, προβλέπονταν επίσης έκτακτες εισφορές, καθώς και επιλεκτική φορολογία που απέδιδαν τα ελληνικής ιδιοκτησίας πλοία, τα οποία έφθαναν στη Βενετία.

Στις αρχές του 16ου αιώνα η Ελληνική πλέον Αδελφότητα επανεκκίνησε το θέμα της οικοδομής δικού της ναού. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν οι μισθοφόροι Έλληνες (Stradioti), οι οποίοι υπηρετούσαν στο βενετικό στράτευμα σε διάφορα μέτωπα και έχαιραν μεγάλης εκτίμησης από το κράτος. Στις 4 Οκτωβρίου 1511, οι stradioti υπέβαλαν στο Συμβούλιο των Δέκα αίτημα με το οποίο ζητούσαν να τους χορηγηθεί η άδεια να αγοραστεί οικόπεδο, στο οποίο να εγερθεί ναός του προστάτη τους Αγίου Γεωργίου.

Πράγματι, στις 30 Απριλίου 1514 το αίτημά τους έγινε δεκτό.

Ακολούθως, οι Έλληνες κατόρθωσαν να εκδοθούν από τον πάπα Λέοντα Ι΄ δύο βούλες υπέρ τους. Με την πρώτη εξ αυτών, έπαιρναν την άδεια να κτίσουν εκκλησία μαζί με κοιμητήριο· με τη δεύτερη, ο πάπας Κλήμης Ζ΄ τους παραχώρησε το προνόμιο να μην υπόκεινται στη δικαιοδοσία του Πατριάρχη της Βενετίας.

Η ανέγερση του ναού ξεκίνησε το 1536 και οι εργασίες περατώθηκαν το 1577. Το ίδιο έτος εγκαταστάθηκε στη Βενετία ο Γαβριήλ Σεβήρος, ως πρώτος ορθόδοξος μητροπολίτης Φιλαδελφείας. Ο ίδιος είχε υπηρετήσει από το 1573 στη Βενετία ως εφημέριος. Κατόπιν ταξίδεψε στην Κωνσταντινούπολη, όπου χειροτονήθηκε Μητροπολίτης Φιλαδελφείας της Μικράς Ασίας και από εκεί μετατέθηκε στη Βενετία με τον ίδιο τίτλο, μετά από έγκριση του Οικουμενικού Πατριάρχη. Ο Μητροπολίτης Φιλαδελφείας τιτλοφορείται εφεξής «υπέρτιμος και έξαρχος πάσης Λυδίας».

Η συμβολή του Σεβήρου στον Ελληνισμό της Βενετίας υπήρξε καθοριστική. Άνθρωπος σπάνιας ευφυΐας, καλλιέργειας και κύρους, κατόρθωσε να γεφυρώνει τις αντιθέσεις όχι μόνον στους κόλπους τη Αδελφότητας αλλά και μεταξύ των Ελλήνων και του βενετικού κράτους. Διατήρησε επαφές με σημαντικές προσωπικότητες της πόλης, όπως με τον ιερωμένο και νομικό σύμβουλο του βενετικού κράτους fra Paolo Sarpi, ο οποίος συχνά παρενέβη υπέρ των ορθοδόξων ανακόπτοντας τα σχέδια της Αγίας Έδρας.

Έργα φιλανθρωπίας και ευποιΐας ήταν ο σκοπός της ελληνικής scuola, ο οποίος όμως στην πραγματικότητα αποδείχτηκε κατά πολύ ευρύτερος. Η Αδελφότητα διέσωσε την ελληνορθόδοξη ταυτότητα και παρείχε ένα δίχτυ ασφάλειας για όσους Έλληνες κατέφευγαν έκτοτε στην πόλη, διωγμένοι από την πατρίδα τους εξαιτίας των Οθωμανών. Το 1593 στο πλαίσιο της Αδελφότητας άρχισε η λειτουργία σχολείου «ελληνικών και λατινικών γραμμάτων», για το οποίο η Αδελφότητα λάμβανε ετήσια χρηματική βοήθεια από το βενετικό κράτος. Το 1599 ιδρύθηκε γυναικείο μοναστήρι, το οποίο λειτούργησε ως το 1829.

Από το 1665 και μετά, με κληροδότημα του δικηγόρου και εμπόρου Θωμά Φλαγγίνη, ιδρύθηκε ανώτερο εκπαιδευτικό ίδρυμα για Έλληνες μαθητές. Σύμφωνα με τη διαθήκη του Φλαγγίνη, δίδονταν πλήρεις υποτροφίες σε ελληνόπουλα 12-16 ετών για σπουδές εξαετούς διάρκειας. Τα μαθήματα που διδάσκονταν ήταν «ανθρωπιστικά γράμματα», ρητορική, φιλοσοφία και λογική, θεολογία, μαθηματικά και γεωγραφία. Μετά την αποφοίτησή τους οι μαθητές μπορούσαν να συνεχίσουν τις σπουδές τους στο Πανεπιστήμιο της Padova.

Από το ίδιο κληροδότημα του Θωμά Φλαγγίνη ιδρύθηκε νοσοκομείο για την περίθαλψη τόσο των άπορων ελλήνων κατοίκων της Βενετίας, όσο και ναυτικών που κατέπλεαν στο λιμάνι της πόλης. Το νοσηλευτικό ίδρυμα στεγάστηκε στο κτίριο της Scoletta, δίπλα από την εκκλησία του Αγίου Γεωργίου, και συνέχισε να λειτουργεί έως το 1797, οπότε εξαιτίας της δέσμευσης των κεφαλαίων στη Zecca, άρχισε να υπολειτουργεί. Στα μέσα του 19ου αιώνα, ένα νέο κληροδότημα, του

Άγγλου ορθοδόξου Γεωργίου Εδουάρδου Πίκεριγκ, ήρθε να δώσει νέα ώθηση στη λειτουργία του νοσοκομείου. Το τελευταίο ονομάστηκε «νοσοκομείο Φλαγγίνη-Πίκεριγκ», για να τιμηθεί με τον τρόπο αυτό τόσο ο ιδρυτής όσο και ο δωρητής. Το νοσοκομείο πρόσφερε τις υπηρεσίες του έως και τις αρχές του 20ού αιώνα.

Ένας άλλος πόλος συνοχής στον κόσμο της ελληνικής παροικίας στη Βενετία ήταν η Μητρόπολη Φιλαδελφείας. Από τον πρώτο μητροπολίτη Γαβριήλ Σεβήρο (1577-1616) και έως την πτώση της Βενετίας (1797) υπηρέτησαν οι εξής μητροπολίτες Φιλαδελφείας: Θεοφάνης Ξενάκης (1617-1632), Νικόδημος Μεταξάς (1632-1635), Αθανάσιος Βαλεριανός (1635-1656), Μελέτιος Χορτάτσης (1657-1677), Μεθόδιος Μορώνης (1677-1679), Γεράσιμος Βλάχος (1679-1685), Μελέτιος Τυπάλδος (1685-1713), Γρηγόριος Φατσέας(1762-1768), Νικηφόρος Μόρμορης (1768-1772), Νικηφόρος Θεοτόκης (1772-1775), Σωφρόνιος Κουτούβαλης (1780-1790). Ο διάδοχος του Κουτούβαλη, Γεράσιμος Ζυγούρας, επειδή η εκλογή του ως μητροπολίτη δεν επικυρώθηκε από το Οικουμενικό Πατριαρχείο, υπηρέτησε για τριάντα χρόνια την εκκλησία ως «εψηφισμένος» μόνον μητροπολίτης (1790-1820).

Η Βενετία υπήρξε το λίκνο της ελληνικής εκδοτικής παραγωγής, ήδη από τον 15ο αιώνα: οι πρώτοι ελληνικοί τυπογραφικοί χαρακτήρες δημιουργούνται σε ιταλικά εργαστήρια, ελληνικοί εκδοτικοί οίκοι ιδρύονται και πληθώρα εκδόσεων διακινείται στον ευρωπαϊκό χώρο αλλά και στις οθωμανοκρατούμενες ελληνικές περιοχές. Τους δύο αιώνες πριν από την Επανάσταση, η εκδοτική δραστηριότητα κορυφώνεται. Την πρωτοκαθεδρία έχουν τυπογραφεία Ηπειρωτών, όπως των Γλυκή, Σάρου και Θεοδοσίου, ορισμένα μάλιστα εξ αυτών αναδεικνύονται ως μακρόβιες ελληνικές επιχειρήσεις.

Η Αδελφότητα της Βενετίας ακολούθησε τις τύχες τις Γαληνοτάτης. Η γαλλική κατοχή (1797) επέφερε πλήγματα σε αμφότερες· οι τραπεζικές καταθέσεις, όπως και τα πολύτιμα αντικείμενα της Αδελφότητας, κατασχέθηκαν από τη γαλλική διοίκηση. Πολλά μέλη της έφυγαν από την πόλη, αναζητώντας νέες εμπορικές και άλλες δραστηριότητες στην Ιταλία (κυρίως στην Τεργέστη) ή ακόμη και στην Ελλάδα.

Με το τέλος του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου η ελληνική Κοινότητα αριθμούσε πλέον μόλις τριάντα μέλη. Διατηρούσε ωστόσο σημαντική κινητή και ακίνητη περιουσία, την οποία μεταβίβασε, υπό προϋποθέσεις, για τη δημιουργία του Ελληνικού Ινστιτούτου Βενετίας, στα μέσα πλέον του 20ου αιώνα.